La razón principal por la que Orochimaru convenció a Sasuke de desertar de Konoha fue porque quería el cuerpo de Sasuke.
Sasuke entrena durante tres años con Orochimaru. A punto de ser rechazado por su cuerpo actual, Orochimaru contempló la mejor manera de tomar el cuerpo de Sasuke. En el anime, él y Kabuto resumieron todos los eventos que llevaron a Sasuke a desertar y cuánto había mejorado desde entonces. Sin embargo, antes de que pudiera formular su plan, Sasuke lo atacó, ya que decidió que Orochimaru no era digno de tener el cuerpo de un Uchiha e intentó matarlo con Chidori, pero solo logró perforar su brazo. Orochimaru procedió a revelar su verdadero cuerpo, una gran serpiente blanca hecha de una multitud de serpientes más pequeñas para iniciar el proceso de cambio de cuerpo.
Sasuke, sin embargo, corta el gran cuerpo de serpiente de Orochimaru, solo para darse cuenta de que la sangre vaporizada se estaba convirtiendo en un veneno de tipo parálisis. Orochimaru luego comenzó con éxito el proceso de cambio de cuerpo. Sasuke detuvo el proceso como lo había hecho Itachi años antes, pero dio un paso más al girar el interruptor contra Orochimaru, absorbiéndolo en su propio cuerpo. Sasuke obtuvo acceso a algunas de las habilidades de Orochimaru pero, al mismo tiempo, tuvo que dedicar parte de su chakra a la supresión de Orochimaru.
Durante su batalla con Itachi, Sasuke ataca a Itachi con Kirin. Aunque el escondite está destruido, Itachi sobrevive gracias a su Susanoo. Con su Susanoo activo, Itachi se acerca a Sasuke. Habiendo usado todo su chakra para realizar Kirin, Sasuke activa su Sello del Cielo Maldito y, desesperado, por derrotar a Itachi, desata a Orochimaru. Orochimaru brota del cuerpo de Sasuke usando la técnica de las ocho ramas y declara sus intenciones de tomar finalmente el cuerpo de Sasuke por su cuenta. Itachi, después de haber prolongado la batalla para sacar a Orochimaru, lo atraviesa con la Espada de Totsuka de Susanoo, sellando a Orochimaru y quitando el sello maldito de Sasuke.
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Orochimaru está sellado por la espada Tosuka
Orochimaru fue sellado por el Susanoo de Itachi, que tuvo el efecto de eliminar el sello maldito de Sasuke en el proceso. Tres serpientes blancas escaparon del cuerpo de Orochimaru cuando fue sellado, pero al menos una de estas serpientes fue posteriormente asesinada por las llamas negras de Amaterasu.