Hashirama nació durante el Período de los Estados Combatientes, el mayor de los cuatro hijos de Butsuma Senju. Hashirama y sus hermanos crecieron en el campo de batalla librando una guerra constante con los rivales de Senju: los Uchiha. Durante su poco tiempo de inactividad, Hashirama conoció a un niño de su misma edad llamado Madara. Los dos rápidamente desarrollaron una rivalidad amistosa, ya sea saltando piedras u orinando en los ríos, con Hashirama típicamente ganando sus concursos. Hashirama no aprobó esta práctica de enviar niños a pelear y morir, creyendo que solo aumentaría la amargura entre los Senju y Uchiha, causando así más muertes.
Después de la muerte de sus hermanos, Kawarama y más tarde Itama, Hashirama y su hermano restante, Tobirama, decidieron que se necesitaría implementar un nuevo sistema de shinobi para poner fin al ciclo de muertes infantiles, un sistema que requeriría una alianza entre Senju y Uchiha. . Al igual que Hashirama, Madara también era un shinobi que había perdido hermanos en el campo de batalla. Juntos imaginaron un mundo donde los niños como ellos no tendrían que pelear y donde sus hermanos estarían a salvo de daños. Como precaución, Hashirama y Madara no divulgaron sus apellidos, pero sin embargo descubrieron la identidad del otro: Hashirama era un Senju, Madara era un Uchiha; era su deber matarse entre ellos. Hashirama dejó a un lado este deber, no dispuesto a quitarle la vida a su amigo. Madara, sin embargo, decidió que sus sueños de un mundo pacífico eran imposibles y, por lo tanto, terminó su amistad para poder matarse entre ellos sin reservas.
Durante los años siguientes, Hashirama y Madara continuaron reuniéndose en combate. Hashirama nunca podría obligarse a matar a alguien que todavía consideraba un amigo, y Madara nunca podría vencer las habilidades superiores de Hashirama. Con el tiempo, tanto Madara como Hashirama se convirtieron en líderes de sus respectivos clanes. Bajo el liderazgo de Hashirama y su extraordinaria destreza, el Senju comenzó a superar al Clan Uchiha hasta que, en un momento dado, Hashirama tuvo a Madara e Izuna a su merced. Sin embargo, incapaz de encontrar la resolución de matar a su amigo de la infancia, Hashirama intentó enviar a Madara una solicitud de alto el fuego para negociar la paz entre ellos y finalmente hacer realidad sus sueños de infancia. Aunque algunos Uchiha encontraron la oferta cada vez más tentadora, Madara no estaba dispuesta a aceptar después de que Tobirama mató a su último hermano restante, Izuna. Impresionada por el dolor, Madara hizo una posición final contra Hashirama y los Senju y fue derrotado sumariamente. Tobirama intentó matar a Madara para finalmente terminar la lucha, pero Hashirama lo detuvo, sabiendo que eso solo renovaría las hostilidades entre Senju y Uchiha. A sugerencia de Madara, Hashirama se ofreció a suicidarse para lograr una resolución pacífica. Cuando estaba a punto de terminar con su propia vida, Madara lo detuvo, movido por el gesto y consintió en paz.
Los Senju, los Uchiha y todos sus clanes afiliados se unieron para fundar una aldea de paz, donde los niños nunca tendrían que morir en la batalla. Hashirama y Madara, reavivando su amistad de la infancia, llamaron a ese pueblo Konohagakure. Aunque Hashirama creó gran parte de la infraestructura de la aldea con sus habilidades de lanzamiento de madera, era su deseo que Madara se convirtiera en Hokage, el líder y protector de la aldea. Ante la insistencia de Tobirama, la posición de Hokage fue abierta a votación por los aldeanos de Konoha, y fue Hashirama a quien eligieron en el cargo. Hashirama quería que Madara se convirtiera en su consejero para poder mejorar su posición entre los aldeanos y algún día sucederlo como Segundo Hokage. Madara sintió que esa posición inevitablemente iría a Tobirama, lo que a su vez terminaría mal para los Uchiha. Con su posición en Konoha disminuyendo rápidamente, Madara decidió que el pueblo era un experimento fallido y lo abandonó, con la intención de algún día volver a enfrentarse a Hashirama en la batalla una vez más.
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Durante un tiempo, las cosas estuvieron tranquilas: Hashirama ayudó a entrenar a uno de los estudiantes de Tobirama, Hiruzen Sarutobi; consiguió estropear a su primer nieto, Tsunade; guardó el Pergamino de las focas, el kinjutsu que contenía ya no era necesario en el mundo que había creado. Los éxitos de Konoha llevaron a otros países a crear sus propias aldeas. Ansioso por formar una paz duradera con estas nuevas aldeas, Hashirama convocó una Cumbre Kage para poder compartir las bestias de cola que Konoha había adquirido con ellos, equilibrando así el poder entre ellos. Pero la cooperación no sería tan simple como Hashirama pretendía que fuera, primero por la demanda de Tobirama de que las otras aldeas paguen por las bestias de cola que recibieron, luego por la contra-solicitud de dinero y territorio del Primer Kazekage en lugar de una bestia de cola. A medida que los disturbios comenzaron a crecer, Hashirama compartió su temor de que cualquier acuerdo que hicieran solo fuera temporal, pero también de que las generaciones futuras pudieran forjar una unidad duradera.
Fiel a su promesa, Madara finalmente regresó a Konoha con las Nueve Colas bajo su control, desafiando a Hashirama a una competencia final. El poder de los Nueve Colas, así como los esfuerzos de Hashirama por capturarlo y contenerlo, devastaron el paisaje, creando lo que luego se llamaría el Valle del Fin. Hashirama pasó la duración de su batalla tratando de razonar con Madara, pero Madara continuó luchando hasta que estuvo demasiado cansado para mantener activo incluso a su Sharingan. Esto permitió a Hashirama distraerlo con un clon de madera mientras el verdadero Hashirama lo apuñaló por la espalda. Madara se derrumbó y, antes de morir, notó cuánto había cambiado Hashirama desde que eran niños.
Después de la batalla, Tobirama escondió el cuerpo de Madara y la esposa de Hashirama, Mito, selló las Nueve Colas dentro de sí misma para contener su gran poder en beneficio de Konoha. Pero la paz por la que Hashirama había trabajado tan duro estaba empezando a desmoronarse; en algún momento Takigakure envió a Kakuzu para asesinarlo. Aunque derrotó a Kakuzu, otras guerras comenzaron a estallar, y fue durante una de ellas que Hashirama finalmente murió. Antes de su muerte, le pasó el título de Hokage a Tobirama, pero también le ordenó que no maltratara a los Uchiha.